最近的研究表明，微自噬和关键蛋白 STK38 和 GABARAP 对于修复受损的溶酶体至关重要，从而深入了解细胞衰老和与年龄相关的疾病的潜在治疗方法。

大阪大学的研究人员首次证明，溶酶体在受损时会经历称为微自噬的修复过程。这种机制在阻碍衰老过程中起着至关重要的作用。

衰老是在细胞水平上影响生物体的基本过程。随着细胞的老化，它们会受到自身伤害和外部伤害。为了解决这个问题，细胞依靠各种机制来维持其健康和稳定。

这一过程中的一个关键参与者是溶酶体，溶酶体是一种负责消化受损成分和病原体的关键细胞结构。这有助于维持细胞和组织的稳定性。然而，一个有趣的问题出现了：溶酶体本身在受损时可以修复吗，如果是这样，这种修复背后的机制是什么？

概述： 溶酶体通过 ESCRT 驱动的微自噬进行修复，STK38 和 GABARAP 通过将 ESCRT 募集到溶酶体上是该过程的关键调节因子。这些调节剂对于维持溶酶体完整性和防止衰老至关重要。图片来源：大阪大学

微自噬：溶酶体修复的关键

在最近发表在EMBO Reports上的一项研究中，来自大阪大学和奈良医科大学的研究人员表明，受损的溶酶体通过一种称为“微自噬”的机制进行修复，并确定了该过程的两个关键调节因子。

微自噬是大多数高等生物中三种主要自噬类型之一。这是一个受调节的过程，通过该过程，已经功能失调或不再需要的细胞成分被分解。尽管假设它参与统称为溶酶体损伤反应的防御机制，但细节仍然未知。

溶酶体经常受损，溶酶体功能障碍与加速衰老和寿命缩短有关。在这项研究中，研究人员试图了解修复机制。为了确定溶酶体损伤反应的新型调节因子，他们专注于一种称为Hippo通路的信号通路，该通路控制细胞生长等多个过程。

STK38的消耗加速衰老。（左面板）受损溶酶体（绿色）的积累在STK38-KO秀丽隐杆线虫中增加。（右面板）与野生型（黑线）相比，STK38-KO蠕虫（红线）的寿命缩短。图片来源：修改自 Ogura 等人，EMBO Rep，2023 年

他们敲低了人类细胞中Hippo通路的各个组成部分，然后观察细胞是否能够对诱导的溶酶体损伤做出反应。该筛选显示，一种称为丝氨酸-苏氨酸激酶 38 （STK38） 的蛋白质对溶酶体损伤反应至关重要。

发现溶酶体修复的机制

然后，他们发现STK38与一种称为“转运所需的内体分选复合物（ESCRT）机制”的蛋白质复合物一起工作，该复合物已知与溶酶体修复有关。

STK38 是 VPS4 溶酶体募集所必需的：在对照细胞中，VPS4（绿色）在溶酶体损伤条件下与溶酶体（品红色）共定位（左下）。然而，在 STK38 敲低细胞中，溶酶体上 VPS4 点的形成受到抑制（右下）。图片来源：修改自 Ogura 等人，EMBO Rep，2023 年

“STK38将蛋白质’液泡蛋白分选4’（VPS4）募集到受损的溶酶体中，对于在修复过程结束时拆卸ESCRT机制至关重要，”该研究的主要作者Monami Ogura解释说。他们进一步发现，ESCRT机制的溶酶体膜修复是由微自噬介导的。

GABARAPs在溶酶体修复中的作用

他们还发现，自噬相关蛋白8（ATG8s）分子亚家族（关键的自噬蛋白）的非典型脂质化是该过程所必需的，称为γ-氨基丁酸受体相关蛋白（GABARAPs）。脂质化是用脂质延伸修饰 ATG8 的过程，是自噬涉及的主要过程。在非典型脂质化中，ATG8 被脂质化为单膜内溶酶体，而不是在典型脂质化中看到的双膜吞噬载体。

研究人员表明，GABARAPs对于溶酶体修复过程的第一步至关重要。“我们发现，ATG8s的非典型脂质化对于ESCRT机制最初募集到受损的溶酶体及其随后的修复至关重要，”资深作者Shuhei Nakamura解释说。

研究小组表明，微自噬调节因子的消耗增加了秀丽隐杆线虫的衰老细胞率并缩短了寿命。STK38 和 GABARAP 也具有进化保守的作用，表明该途径在维持溶酶体完整性、健康细胞功能以及预防细胞衰老和生物体衰老方面具有重要意义。本研究提供的详细理解为促进健康老龄化铺平了道路，对治疗年龄相关疾病具有很大的治疗价值。