来自伊利诺伊大学芝加哥分校和哈佛大学的科学家开发了一种新的抗生素，即红霉素，作为对抗耐药细菌的潜在工具。这一成就源于对抗生素如何与细菌核糖体相互作用的研究，以及克服细菌防御的策略，如核糖体修饰。在动物研究中，红霉素对多重耐药菌株的有效性标志着其对人类应用的前景，突出了结构生物学在推进抗生素开发方面的关键作用。
来自伊利诺伊大学芝加哥分校和哈佛大学的研究人员创造了一种抗生素，可以为药物提供一种对抗对药物耐药的细菌及其引发的疾病的新工具。
《科学》杂志上描述的抗生素甲霉素可有效抑制对许多常用抗菌药物产生耐药性的致病菌。
这种有前途的新型抗生素是UIC生物科学副教授Yury Polikanov小组与哈佛大学同事之间长期研究合作的最新发现。UIC的科学家提供了对细胞机制和结构的重要见解，帮助哈佛大学的研究人员设计和合成新药。
了解抗生素耐药性
在开发新的抗生素时，该小组专注于有多少抗生素与共同的细胞靶标 – 核糖体 – 相互作用，以及耐药细菌如何修改其核糖体以保护自己。
超过一半的抗生素通过干扰致病菌的蛋白质生物合成来抑制病原菌的生长 – 这是一个由核糖体催化的复杂过程，类似于“制造细胞中所有蛋白质的3D打印机，”Polikanov说。抗生素与细菌核糖体结合并破坏这种蛋白质制造过程，导致细菌入侵者死亡。
但是许多细菌物种进化出简单的防御能力来抵御这种攻击。在一种防御中，它们通过向核糖体中添加一个由一个碳原子和三个氢原子组成的单个甲基来干扰抗生素活性。
科学家们推测，这种防御只是细菌物理阻断了药物与核糖体结合的部位，“就像在椅子上放一个图钉一样，”波利卡诺夫说。但研究人员发现了一个更复杂的故事，正如他们在最近发表在《自然化学生物学》上的一篇论文中所描述的那样。
通过使用一种称为X射线晶体学的方法以近乎原子的精度可视化耐药核糖体，他们发现了两种防御策略。他们发现，甲基在物理上阻断了结合位点，但它也改变了核糖体内部“肠道”的形状，进一步破坏了抗生素的活性。
克服细菌防御
波利卡诺夫的实验室随后使用X射线晶体学来研究某些药物，包括UIC/哈佛大学合作于2021年发表在《自然》杂志上的药物，如何规避这种常见的细菌耐药性形式。
“通过确定与两种耐药核糖体相互作用的抗生素的实际结构，我们看到了可用结构数据或计算机建模无法预测的内容，”Polikanov说。“看到它一次总是比听到它1000次要好，我们的结构对于设计这种有前途的新抗生素和了解它如何设法逃避最常见的耐药性类型非常重要。
新抗生素Cresomycin是合成的。它是预先组织的，以避免甲基干扰并牢固地附着在核糖体上，破坏它们的功能。这个过程涉及将药物锁定在预先优化的形状中以与核糖体结合，这有助于它绕过细菌防御。
“它只是与核糖体结合，就好像它不在乎是否存在这种甲基化一样，”Polikanov说。“它很容易克服几种最常见的耐药性。
克里索霉素的广阔潜力
在哈佛大学进行的动物实验中，该药物可以防止常见疾病驱动因素的多重耐药菌株感染，包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌。基于这些有希望的结果，下一步是评估红霉素在人体中的有效性和安全性。
但波利卡诺夫说，即使在这个早期阶段，这一过程也证明了结构生物学在设计下一代抗生素和其他救命药物方面发挥的关键作用。
“如果没有这些结构，我们将对这些药物如何结合并作用于修饰的耐药核糖体视而不见，”Polikanov说。“我们确定的结构为允许这些药物逃避耐药性的分子机制提供了基本的见解。
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