删除关键基因可防止体重增加过多

加州大学圣地亚哥分校的研究揭示了肥胖相关代谢功能障碍背后的关键机制。

自 1975 年以来，肥胖症患者的数量几乎增加了两倍，导致了全球流行病。虽然饮食和运动等生活方式因素在肥胖症的发展和进展中起着重要作用，但科学家们已经了解到，肥胖症也与内在代谢异常有关。现在，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员对肥胖如何影响我们的线粒体（我们细胞中最重要的能量产生结构）提出了新的见解。

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现，高脂肪饮食会导致脂肪细胞中的线粒体碎片化，从而降低其脂肪燃烧能力。

肥胖症中的线粒体功能障碍

在今天（2024年1月29日）发表在《自然代谢》杂志上的一项研究中，研究人员发现，当小鼠被喂食高脂肪饮食时，其脂肪细胞内的线粒体会分解成更小的线粒体，燃烧脂肪的能力降低。此外，他们发现这个过程是由单个基因控制的。通过从小鼠身上删除这个基因，他们能够保护它们免受体重增加，即使它们吃与其他小鼠相同的高脂肪饮食。

“暴饮暴食导致的热量超负荷会导致体重增加，还会引发代谢级联反应，减少能量燃烧，使肥胖更加严重，”加州大学圣地亚哥分校医学院医学系教授Alan Saltiel博士说。“我们发现的基因是从健康体重到肥胖过渡的关键部分。

这些彩色条纹是脂肪细胞内的线粒体网络。加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，高脂肪饮食会破坏线粒体，导致体重增加。图片来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学

脂肪组织与肥胖

肥胖症影响了美国 40% 以上的成年人，当身体积累过多的脂肪时就会发生，这些脂肪主要储存在脂肪组织中。脂肪组织通常通过缓冲重要器官和提供绝缘来提供重要的机械优势。它还具有重要的代谢功能，例如释放激素和其他细胞信号分子，指示其他组织燃烧或储存能量。

在肥胖等热量失衡的情况下，脂肪细胞燃烧能量的能力开始衰竭，这也是肥胖症患者难以减肥的原因之一。这些代谢异常是如何开始的，是围绕肥胖的最大谜团之一。

研究结果和潜在疗法

为了回答这个问题，研究人员给小鼠喂食高脂肪饮食，并测量了这种饮食对脂肪细胞线粒体的影响，线粒体是细胞内有助于燃烧脂肪的结构。他们发现了一个不寻常的现象。在食用高脂肪饮食后，小鼠部分脂肪组织中的线粒体发生碎片化，分裂成许多较小的、无效的线粒体，燃烧的脂肪更少。

除了发现这种代谢效应外，他们还发现它是由称为RaIA的单分子的活性驱动的。RaIA 具有许多功能，包括在线粒体发生故障时帮助分解线粒体。这项新的研究表明，当这种分子过度活跃时，它会干扰线粒体的正常功能，引发与肥胖相关的代谢问题。

“从本质上讲，RaIA的慢性激活似乎在抑制肥胖脂肪组织的能量消耗方面起着关键作用，”Saltiel说。“通过了解这种机制，我们离开发靶向疗法又近了一步，这些疗法可以通过增加脂肪燃烧来解决体重增加和相关的代谢功能障碍。

通过删除与RaIA相关的基因，研究人员能够保护小鼠免受饮食诱导的体重增加。研究人员深入研究了起作用的生物化学，发现小鼠中受RaIA影响的一些蛋白质类似于与肥胖和胰岛素抵抗相关的人类蛋白质，这表明类似的机制可能正在驱动人类肥胖。

“我们发现的基础生物学与实际临床结果之间的直接比较强调了这些发现与人类的相关性，并表明我们可能能够通过用新疗法靶向RaIA途径来帮助治疗或预防肥胖，”Saltiel说，“我们才刚刚开始了解这种疾病的复杂代谢，但未来的可能性令人兴奋。