科学家已经证明，严重的 COVID-19 是一种血栓性疾病

在这项由FAPESP支持的研究中，研究人员使用透射和扫描电子显微镜观察病毒对在FM-USP运营的医院综合体das Clínicas医院死亡的严重COVID-19患者的肺内皮细胞的影响。

通过微创尸检获得的所有九个样本都显示出血栓性微血管病的高患病率 – 小动脉和毛细血管中的微小血凝块可导致器官损伤和缺血性组织损伤。这些样本来自2020年3月至5月期间住院、需要插管和重症监护、因难治性低氧血症和急性呼吸衰竭而死亡的患者。

值得注意的是，研究中纳入的患者均未接受抗凝剂治疗，因为当时这不是 COVID-19 治疗方案的一部分。在此期间也没有任何COVID-19疫苗可用。

内皮糖萼脱落

Negri解释说，内皮细胞本身由一层凝胶状的糖蛋白层衬里，称为糖萼，它充当调节大分子和血细胞进入内皮表面的屏障。该屏障通过抑制血小板与内皮细胞的相互作用来防止血管凝血。

“海伦娜·纳德（Helena Nader）在UNIFESP（圣保罗联邦大学）进行的先前研究表明，SARS-CoV-2主要通过与受体ACE-2（各种细胞类型表面的蛋白质，包括呼吸系统中的上皮细胞和内皮细胞）结合来侵入细胞，但在此之前，它与硫酸乙酰肝素（一种多糖）结合]，是内皮细胞中糖萼的主要成分。当它侵入内皮时，它会触发糖萼的脱落和破坏，导致组织暴露和血管内凝血。这个过程从微循环开始，“Negri解释说。

她补充说，由于该病毒最初作用于肺微循环，因此在大流行期间为调查严重 COVID-19 患者较大血管中是否存在血凝块而进行的对比检查未能在任何早期阶段发现问题。然而，内皮功能障碍是 COVID-19 的一个关键现象，因为它与炎症反应的激活直接相关，炎症反应是该疾病的特征。

“病毒的大量入侵和内皮细胞的破坏破坏了内皮屏障，损害了循环免疫细胞的募集，激活了与血栓形成和炎症相关的途径，”她说。

在这项研究中，研究人员发现，在呼吸窘迫的情况下，内皮损伤往往先于两个常见的过程：显着的肺泡 – 毛细血管膜渗漏和肺泡内纤维蛋白的积累（与血液凝固和伤口愈合有关）。

由Thais Mauad领导的FM-USP同一小组的一项研究包括转录组学（分析所有RNA转录物，编码和非编码），表明与血液凝固和血小板活化相关的几种途径在肺泡损伤患者的肺部发炎之前已被激活。

分析还证实，凝血不是由凝血因子激活引发的通常过程的典型过程。“在 COVID-19 中，凝血是由于内皮损伤引起的，并因 NETosis [一种通过形成中性粒细胞胞外陷阱或 NET 导致程序性细胞死亡的免疫机制]、畸形红细胞和血小板活化而加剧，所有这些都使血液变稠并引起许多并发症，”Negri 说。

她补充说，当血液粘稠且高度血栓形成时，患者必须保持水分，而由于其他原因导致的急性呼吸窘迫综合征中的弥漫性肺泡损伤需要减少水分。“此外，抗凝治疗的时机和严格控制至关重要，”她强调说。

包括玛丽莎·多尔尼科夫（Marisa Dolhnikoff）和埃利亚·卡尔迪尼（Elia Caldini）在内的同一组研究人员的另一项研究表明，严重COVID-19的肺损伤与NETosis的程度有关：通过尸检获得的肺组织中NETs水平越高，肺部受损的程度就越大。

Negri 说，在大流行初期，她开始怀疑 COVID-19 与血栓形成之间存在联系，当时她注意到一种现象，让她回想起大约 30 年前的经历，即患者在体外循环和气泡氧合器进行心脏直视手术后出现微血管凝固，不再使用，因为它会导致内皮损伤。

“这是 30 年前广泛使用的技术，但它导致的肺损伤与 COVID-19 中的肺损伤非常相似。所以我已经看过了。除了肺损伤外，另一个相似之处是外周血栓形成现象的发生，例如脚趾红肿，“她说。

“随着严重的 COVID-19 的出现，血氧水平的下降继发于肺毛细血管血栓形成。最初，肺部没有积液，没有“饱和”，也不会失去顺应性或弹性。这意味着早期重症 COVID-19 患者的肺部看起来不像充满液体的海绵，就像急性呼吸窘迫综合征 [ARDS] 患者一样。相反，与严重 COVID-19 相关的呼吸衰竭涉及肺部脱水。肺泡充满空气，但由于毛细血管凝固，氧气无法进入血液。这导致了我们所说的’快乐缺氧’，患者不会感到呼吸急促，也不知道他们的氧饱和度低到危险的水平。

在观察一名严重的 COVID-19 患者的插管时，Negri 意识到此类病例的治疗应该与大流行开始时完全不同。“治疗严重 COVID-19 患者的秘诀是让他们保持水分并使用正确剂量的抗凝剂，这意味着在氧饱和度下降开始时医院环境中所需的剂量，即血液中的氧气水平低，”她说。“在那之后，抗凝剂的治疗剂量必须每天根据血液检查计算，始终在医院环境中，以避免任何出血风险。出院后平均需要四到六周进行预防，因为这是内皮再生所需的时间。

她解释说，这种补液和抗凝方案是必要的，因为与其他类型的 ARDS 相比，肺部的氧气主要通过肺泡炎症阻止进入血液，肺毛细血管内皮损伤是早期严重 COVID-19 的主要障碍。

“在大流行开始时，没有人知道 COVID-19 与其他类型的 ARDS 之间的这种区别。事实上，这就是为什么如此多的意大利患者死于ICU（重症监护室）的原因。当时使用的治疗方案是不同的，“她回忆道。

2020 年，在《应用生理学杂志》报道该研究之前，Negri 和她的团队已经观察到使用抗凝血剂肝素可以改善危重患者的血氧饱和度。2021 年，他们与多个国家的同事合作，进行了一项随机临床试验，成功证明肝素治疗可降低严重的 COVID-19 死亡率。研究结果发表在《英国医学杂志》上。

“该研究表明，当需要氧气补充但尚未接受重症监护的患者开始抗凝治疗时，COVID-19死亡风险下降了78%，从而帮助实现了COVID-19治疗指南的全球变化，”Negri说。

她解释说，在严重的 COVID-19 中，应立即使用抗凝剂逆转内皮功能障碍。她说：“必须尽快停止血液凝固，以避免急性呼吸窘迫的发展和该疾病的其他后果，例如现在被称为长期COVID的问题。

英国机构附属研究人员最近在《自然医学》上发表的一篇文章强化了该疾病的血栓性质，报告了一项研究，其中唯一确定的长期 COVID 预后标志物是纤维蛋白原和 D-二聚体，即与凝血相关的蛋白质。

“研究表明，长期COVID是由治疗不充分的血栓形成引起的。微循环问题可以持续存在于多个器官中，包括大脑，心脏和肌肉，就好像患者有轻微的心脏病发作一样，“Negri说。