微小的聚合物如何战胜神经退行性疾病

研究人员发现了一种新方法，通过防止Nrf2的降解来增强身体对神经退行性疾病的防御能力，从而可能减缓阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病的进展。

一项开创性的研究引入了一种靶向“不可成药”蛋白质的新方法，通过增强细胞抗氧化防御来对抗神经退行性疾病，为治疗进展提供了新的希望。

由西北大学和威斯康星大学麦迪逊分校领导的研究人员引入了一种开创性的方法，旨在对抗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。

在一项新的研究中，研究人员发现了一种增强人体抗氧化反应的新方法，这对于细胞保护免受许多神经退行性疾病所涉及的氧化应激至关重要。

该研究于2月16日发表在《先进材料》杂志上。

西北大学温伯格艺术与科学学院雅各布和罗莎琳·科恩化学教授、国际纳米技术研究所成员内森·吉安内斯基（Nathan Gianneschi）与威斯康星大学麦迪逊分校药学院的杰弗里·约翰逊（Jeffrey A. Johnson）和德琳达·约翰逊（Delinda A. Johnson）一起领导了这项工作。

针对神经退行性疾病

阿尔茨海默病，其特征是β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的积累;帕金森病，以其多巴胺能神经元的丧失和路易体的存在而闻名;和ALS，涉及运动神经元的退化，都有一个共同的氧化应激，导致疾病病理学。

该研究的重点是破坏Keap1 / Nrf2蛋白质-蛋白质相互作用（PPI），该相互作用在人体的抗氧化反应中起作用。通过选择性抑制Nrf2与Keap1的相互作用来防止Nrf2的降解，该研究有望减轻导致这些衰弱状况的细胞损伤。

Jeffrey Johnson说：“在过去的二十年里，我们将Nrf2确立为治疗神经退行性疾病的主要靶点，但这种激活该途径的新方法为开发疾病修饰疗法带来了巨大的希望。

当前疗法的局限性

研究小组着手解决神经退行性疾病治疗中最具挑战性的方面之一：细胞内PPI的精确靶向。传统方法，包括小分子抑制剂和基于肽的疗法，由于缺乏特异性、稳定性和细胞摄取而无法满足。

该研究引入了一种创新的解决方案：类蛋白质聚合物（PLP）是通过基于降冰片烯肽的单体的开环复分解聚合（ROMP）合成的高密度刷状大分子结构。这些球状的蛋白质拟物结构显示出生物活性肽侧链，可以穿透细胞膜，表现出显着的稳定性并抵抗蛋白水解。

这种抑制Keap1/Nrf2 PPI的靶向方法代表了一个重大的飞跃。通过阻止 Keap1 标记 Nrf2 进行降解，Nrf2 在细胞核中积累，激活抗氧化反应元件 （ARE） 并驱动解毒和抗氧化基因的表达。这种机制有效地增强了细胞抗氧化反应，为对抗许多神经退行性疾病所涉及的氧化应激提供了有效的治疗策略。

类蛋白质聚合物背后的创新

由Gianneschi团队开发的PLP可能代表着阻止或逆转损害的重大突破，为改善治疗和结果提供了希望。

该团队的研究专注于激活对身体抗氧化反应至关重要的过程的挑战，提供了一种新的解决方案。该团队提供了一种强大的选择性方法，能够增强细胞保护，并为包括神经退行性疾病在内的一系列疾病提供有前途的治疗策略。

“通过现代高分子化学，我们可以开始考虑模仿复杂的蛋白质，”Gianneschi说。“前景在于开发一种新的治疗设计方式。这可能是解决阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病的一种方式，在这些疾病中，传统方法一直在挣扎。

这种方法不仅代表了靶向转录因子和无序蛋白质的重大进步，而且还展示了PLP技术的多功能性和彻底改变治疗药物发展的潜力。该技术在抑制Keap1/Nrf2相互作用方面的模块化和功效强调了其作为治疗的潜力，同时也是研究这些过程的生物化学的工具。

思想的协作

Gianneschi的团队与跨学科专家密切合作，突出了这项研究的协作性质，说明了将材料科学与细胞生物学相结合以应对复杂医学挑战的巨大潜力。

Jeffrey Johnson说：“Gianneschi教授及其同事联系了我们，提议将这种新型PLP技术用于神经退行性疾病，因为我们之前在阿尔茨海默病，帕金森病，ALS和亨廷顿病模型中的Nrf2方面的工作。“我们从未听说过这种用于Nrf2激活的方法，并立即同意启动这项合作努力，从而产生了大量数据和本出版物。

这种伙伴关系强调了跨学科研究在开发新治疗方式方面的重要性。

冲击

随着这项创新技术的发展，Gianneschi、他在国际纳米技术研究所和威斯康星大学麦迪逊分校约翰逊实验室的同事不仅推动了药物化学领域的发展，而且还开辟了新的途径，以对抗当今社会面临的一些最具挑战性和破坏性的神经退行性疾病。随着这项研究向临床应用的进展，它可能很快就会为那些患有阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等氧化应激疾病的人带来新的希望。

“通过控制单纳米尺度的材料，我们正在为对抗比以往任何时候都更普遍但仍然无法治疗的疾病开辟新的可能性，”Gianneschi说。“这项研究只是一个开始。随着我们继续探索和扩大大分子药物的开发，我们对这种可能性感到兴奋，这些药物能够使用我们的PLP平台模拟蛋白质的某些方面。