研究人员已经确定了在特定类型的急性髓系白血病中触发休眠白血病干细胞增殖的生长调节因子,这表明了一种通过使用重新利用的药物来预防复发的可能方法。
两种参与急性髓系白血病复发的生长调节因子的发现为预防复发的靶向治疗提供了希望,强调需要进一步研究将这些发现扩展到其他白血病亚型。
为什么骨髓性白血病在化疗杀死大部分恶性细胞后再次开始生长,以及如何被重新利用的药物阻断生长的谜团,已经有可能通过新的研究得到解决。
AML患者的骨髓中含有罕见的白血病干细胞(LSC),这些干细胞不会生长,因此不会被化疗杀死。然而,经过治疗后,这些细胞开始生长并产生AML细胞,但目前尚不清楚是什么启动了这一过程。
在伯明翰大学、纽卡斯尔大学和马克西玛公主儿科肿瘤中心的研究人员发表在《自然通讯》上的一项新研究中,研究了来自t(8;21) 急性髓系白血病,一种特殊类型的血癌,以研究是什么使罕见的 LSC 生长。
伯明翰大学癌症与基因组科学研究所的Constanze Bonifer教授领导了这项研究,他说:“白血病干细胞通常看起来处于睡眠状态,这就是为什么它们不会被化疗杀死的原因,但我们推断,必须有一些东西触发它们开始生长,以便白血病复发。
“这些细胞非常罕见且难以研究,但通过检查单个LSC中的基因表达,我们发现表达的基因编码通常不存在于髓系细胞中的生长调节因子。这两种细胞类型都与AML细胞一起存在于骨髓中,但健康的干细胞不会对它们的信号做出反应。通过异常上调这些生长调节因子,白血病干细胞现在可以对体内存在的生长因子做出反应,并告诉它们生长。
阻断不需要的干细胞生长
本研究中确定的生长调节因子是 KDR,VEGF 信号传导的受体,通常仅在血管中表达,以及 IL-5 受体,通常仅在嗜酸性粒细胞上表达。此外,与KDR结合的生长因子VEGFA也由白血病表达,这意味着它可以触发自身的生长。在鉴定出这些受体后,研究人员证实,通过在实验室中激活它们,它们能够触发干细胞生长。重要的是,他们还表明,通过重新利用针对VEGF(阿瓦斯汀,批准用于包括结直肠癌在内的各种实体瘤)和IL-5信号传导(Fasenra,批准用于嗜酸性粒细胞性哮喘)的药物,可以阻止培养皿和小鼠的生长。
来自纽卡斯尔大学和Princess Maxima儿科肿瘤中心的Olaf Heidenreich教授说:“这些研究的一个令人兴奋的结果是,这些受体的表达对这种特殊类型的白血病具有特异性。它们表达是由于存在特定的致病突变而产生的肿瘤融合蛋白 RUNX1::ETO,该蛋白重新编程基因调控网络,该网络定义了细胞如何响应外部生长信号。这项工作突出了单细胞分析在深入研究调节AML细胞生长的因素方面的力量。它还强调了一个事实,即反洗钱亚型可能必须被视为单独的实体。
AML患者的新希望
该研究的第一作者,现在正在诺丁汉大学继续进行这项研究的Sophie Kellaway博士说:“我们非常高兴地发现不是一个,而是两个新的,潜在的可药靶点来防止这些患者的复发。被告知您的癌症复发是毁灭性的消息,我们希望防止这种情况发生。不幸的是,由于这些受体具有如此特异性,这仅适用于 t(8;21)急性髓系白血病,不是灵丹妙药。然而,对来自不同白血病亚型的其他单细胞数据的检查表明,其他生长调节途径在其干细胞群中也上调。我们现在希望找到那些可以在其他类型的反洗钱中受到打击的人。
来自英国血癌协会的Suzanne Rix博士说:“血癌是英国第三大癌症杀手,急性髓系白血病是一种特别具有侵袭性的血癌,即使在初始治疗成功后也可能复发。这项研究揭示了为什么一种特定类型的急性髓系白血病会复发,并可能导致开发新的治疗方法,有可能阻止癌症复发,为受这种特定形式的白血病影响的人们带来新的希望。然而,需要进一步的工作来了解是否可以对其他形式的急性髓系白血病采取类似的方法,更广泛地说,迫切需要更多的研究来开发针对所有血癌的有效,更友好的治疗方法。
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