女性自身免疫性疾病的发病率是男性的 4 倍

女性自身免疫性疾病的发病率是男性的 4 倍。X染色体可能是罪魁祸首。

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女性患自身免疫性疾病的可能性是男性的四倍,在这种情况下,免疫系统错误地攻击人体自身的细胞。现在,科学家们认为他们知道了原因:女性的巨大风险可能与身体如何控制其X染色体有关。

人类有两种类型的性染色体:X 和 Y。大多数女性在每个细胞中携带两条X染色体,而大多数男性则有一条X染色体和一条Y染色体。X染色体比Y染色体大,包含更多编码蛋白质的基因。但是在有两条X染色体的人中,只有一条需要参与蛋白质的产生,否则,细胞很快就会被过多的蛋白质淹没。为了防止这种情况,在胚胎发育过程中,每个细胞中的一条X染色体在女性中被“沉默”。

一种称为Xist的长RNA分子 – DNA的遗传表亲 – 通过锁定一条X染色体来执行这种沉默。然而,事实证明,许多蛋白质容易粘附在Xist上,这些RNA和蛋白质的大复合物可能使女性易患自身免疫性疾病。

这是因为这些复合物可以引发免疫反应,在这种反应中,身体会针对其中的蛋白质产生抗体,根据周四(2月1日)发表在《细胞》杂志上的一项针对小鼠和人类的新研究。

“因此,除了控制基因活性的[Xist]工作之外,确实有一个主要的免疫印记,以前可能没有被认识到,”共同高级研究作者、斯坦福大学癌症研究和遗传学教授Howard Chang博士告诉Live Science。

因此,这些发现可以为自身免疫性疾病的治疗研究开辟新的途径,他说。

Chang及其同事的早期研究表明,Xist复合物可能驱动性别偏向的自身免疫,因为许多与自身免疫性疾病相关的蛋白质可以与之结合。但Xist需要单独研究,没有其他因素,如激素,可能会掩盖其影响。

因此,研究小组对两种雄性小鼠进行了基因工程改造,以制造Xist:一种在遗传上易患与狼疮相似的自身免疫症状,另一种具有抗性 – 对照组。在易患狼疮的菌株中,雌性小鼠比雄性小鼠更容易出现症状,因此研究小组推测,Xist会使雄性的疾病水平达到雌性的水平。

在他们的实验中,研究小组将一种特殊版本的Xist基因缝合到雄性小鼠的基因组中,该基因可以被打开,但不会使它们唯一的X染色体沉默。为了刺激自身免疫性疾病,他们不得不将易患狼疮的小鼠暴露于一种特定的化学物质中。

一旦Xist被激活并诱导狼疮,研究小组发现表达Xist的雄性小鼠患病的速度与雌性相似,并且比没有Xist的小鼠患病更严重。

然而,Chang说,需要环境化学触发因素和狼疮的遗传易感性是一个重要的控制措施。这使得小鼠实验与人类更相关。

“如果某人天生具有遗传易感性,那么Xist的存在会产生一些影响,但非常重要的是,这种环境触发因素[是必要的],”Chang说。携带 Xist 并不能保证一个人会患有自身免疫性疾病;Xist 复合体可能只是解释了两性之间病例计数的差异。

为了支持他们的小鼠结果,研究小组分析了100多名患有自身免疫性疾病(包括狼疮)的患者和20名没有自身免疫性疾病的患者的血液样本。他们发现,与没有自身免疫的个体相比,具有自身免疫力的患者血液中含有更多的Xist自身抗体。

Chang说,不同人群中自身抗体的类型和数量是疾病特异性的,这可能有助于未来诊断和治疗这些疾病。例如,有一天,获取这些自身抗体谱可以帮助医生破译患者患有哪种疾病或预测其病情轨迹,他说。

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