分子间谍:东方马脑炎病毒如何侵入脑细胞

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华盛顿大学医学院的一项研究导致了一种诱饵分子的开发,该分子可有效保护小鼠免受东方马脑炎病毒的侵害。通过分析病毒如何与细胞受体结合,研究人员创造了一种阻断感染的诱饵,为针对这种病毒和类似病毒的治疗和预防措施提供了新的途径。

结构生物学研究还使科学家能够设计出阻止致命感染的诱饵分子。

对东方马脑炎病毒如何与关键受体结合并进入细胞内部的原子级研究也使人们能够发现一种诱饵分子,该分子可以防止小鼠潜在的致命脑部感染。

这项研究来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员,于1月3日发表在《细胞》杂志上。通过加深对动物细胞上病毒蛋白与其受体之间复杂分子相互作用的理解,这些发现为病毒感染的治疗和疫苗奠定了基础。

 

了解病毒相互作用:治疗基础

“了解病毒如何与它们感染的细胞结合是预防和治疗病毒性疾病的关键部分,”共同资深作者,华盛顿大学Herbert S. Gasser教授Michael S. Diamond博士说。“一旦你理解了这一点,你就有了开发疫苗和药物来阻止它的基础。在这项研究中,我们花了很长时间来理清与特定受体-病毒相互作用相关的复杂性,但一旦我们获得了这些知识,我们就能够设计出一种诱饵分子,该分子在中和病毒和保护小鼠免受疾病侵害方面非常有效。

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圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经确定了东方马脑炎病毒如何附着在它用来进入和感染细胞的受体上。左边是整个病毒,右边是病毒结构蛋白的放大图。这些发现为保护小鼠免受病毒引起的脑炎的受体诱饵分子奠定了基础。图片来源:卢卡斯·亚当斯/华盛顿大学

EEEV带来的风险和挑战

尽管东方马脑炎病毒在人群中感染很少见——全世界每年只报告几例病例——但大约三分之一的感染者死亡,许多幸存者患有持久的神经系统问题。此外,科学家预测,随着地球变暖和气候变化延长蚊子种群的季节和地理范围,感染风险将会增加。目前,尚无获批的针对该病毒的疫苗或治疗该病毒的特定药物。

破译病毒-受体相互作用

作为寻找治疗或预防致命病毒方法的第一步,戴蒙德和共同资深作者、病理学和免疫学教授Daved H. Fremont博士开始研究病毒如何附着在其关键受体之一 – 一种称为VLDLR的分子,或极低密度脂蛋白受体。该分子存在于大脑和身体其他部位的细胞表面。共同第一作者卢卡斯·亚当斯(Lucas Adams)是弗里蒙特和戴蒙德实验室的医学博士/博士生,他使用冷冻电子显微镜在原子水平上重建了病毒与受体的结合。

结果出乎意料地复杂。该分子由八个重复的片段组成,称为结构域,像链上的珠子一样串在一起。通常,病毒蛋白及其受体以一种非常特定的方式结合在一起。然而,在这种情况下,病毒表面蛋白上的两个或三个不同点能够附着在分子八个结构域中的五个中的任何一个。

多个结合位点的意义

“真正令人惊讶的是,我们发现了多个结合位点,但每个结合位点的化学性质非常相似,也类似于与相关受体相互作用的其他病毒的结合位点的化学性质,”弗里蒙特说,他也是生物化学和分子生物物理学以及分子微生物学教授。“这种化学成分非常适合病毒想要附着在细胞膜上的方式。

构成该分子的结构域也存在于几种相关的细胞表面蛋白中。在整个动物王国的蛋白质中也发现了类似的结构域。

“由于他们使用的是一种天然具有重复结构域的分子,一些甲病毒已经进化到使用相同的策略,即在同一受体中连接多个不同的结构域,”戴蒙德说,他也是医学教授,分子微生物学,病理学和免疫学。甲病毒包括东方马脑炎病毒和其他几种引起脑部或关节疾病的病毒。“不同物种的VLDLR受体在进化中存在序列差异,但由于该病毒具有这种结合的灵活性,它能够感染多种物种,包括蚊子,鸟类,啮齿动物和人类。

开发有效的诱饵受体

为了阻止附着,研究人员通过组合八个结构域的子集创建了一组诱饵受体。这个想法是,病毒会错误地与诱饵结合,而不是细胞上的受体,然后附着病毒的诱饵可以被免疫细胞清除。

共同第一作者Saravanan Raju,医学博士,博士,钻石实验室的博士后研究员,评估了诱饵小组。首先,他在培养皿中的细胞上测试了它们。许多人中和了病毒。然后,他转向老鼠。Raju用诱饵或盐水溶液对小鼠进行预处理,作为对照,在将病毒注射到皮肤下六小时之前,这是一种模仿蚊虫叮咬自然感染的感染方式。测试了三种诱饵:一种已知无法中和病毒;一种由全长分子制成;一个仅由前两个域组成。

所有接受生理盐水溶液,非中和诱饵或全长诱饵的小鼠在感染后八天内死亡。所有接受由前两个域制成的诱饵的小鼠都存活下来,没有生病的迹象。

其生物学的某些方面使东方马脑炎病毒有可能被武器化,因此找到一种预防它的方法尤为重要。在随后的实验中,小鼠通过吸入感染 – 就像病毒被雾化并用作生物武器一样 – 由前两个域制成的诱饵仍然有效,将小鼠的死亡几率降低了70%。

潜在影响和未来方向

“通过结构工作和结构域删除工作的结合,我们能够找出哪些结构域是最关键的,并创造了一种非常有效的诱饵受体,可以中和病毒感染,”弗里蒙特说。“这项研究拓宽了我们对病毒 – 受体相互作用的了解,并可能导致预防病毒感染的新方法。

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