科学家们已经揭示了cGAS-STING通路是如何在癌细胞中失活的,该通路对针对DNA损伤的免疫反应至关重要。 他们的研究结果显示了MRE11如何激活cGAS,为新的癌症治疗和正在进行的临床试验铺平了道路。
北卡罗来纳大学的研究人员发现了癌细胞如何通过失活cGAS-STING通路来逃避免疫检测,为癌症治疗提供了新的途径。
每次癌细胞分裂时,它都会对自身的DNA分子造成损害。 包括北卡罗来纳大学医学院放射肿瘤学系副教授Gaorav Gupta博士在内的研究人员长期以来一直想知道癌症如何能够逃避人体自身防御系统的检测,尽管免疫系统一直在观察显示DNA损伤的细胞。
癌症研究的突破性发现
Gupta实验室今天(1月10日)发表在《自然》杂志上的新发现显示了cGAS-STING通路(细胞内激活炎症免疫反应所必需的通路)是如何通过检测细胞内的DNA损伤来释放以防止癌症形成的。 在这个过程中,研究小组发现了“解锁”cGAS/STING通路的“钥匙”,该通路通常被关闭以防止在健康条件下过度炎症。
“我们的研究结果表明,这种途径的丧失可能是使乳腺癌细胞能够承受高水平的DNA损伤而不被免疫系统识别的原因,”Gupta说,他也是生物化学和生物物理学系的副教授,也是UNC Lineberger癌症中心的成员。 “我们非常有兴趣确定重新激活这种治疗甚至可能预防癌症发展的途径的方法。
释放 cGAS 的关键
一种称为环GMP-AMP合酶(cGAS)的酶因其作为免疫系统信使的作用而闻名。 双链DNA病毒,如单纯疱疹和水痘,以及DNA损伤的细胞被认为是对身体的威胁和废物。 作为回应,cGAS的任务是呼吁免疫系统寻找威胁并将其从体内消除。
早在 2020 年,北卡罗来纳大学埃塞尔曼药学院的医学博士 Robert McGinty、北卡罗来纳大学生物化学和生物物理系的 Pengda Liu 博士和 Qi Zhang 博士是首批对 cGAS 做出里程碑式发现的研究团队之一。他们发表在《科学》杂志上的论文显示,除非绝对必要,否则cGAS被“锁定”,以防止身体释放炎症免疫反应。
“它处于’关闭’状态,因为它对组蛋白分子的亲和力要强得多,组蛋白分子是包装我们DNA的蛋白质,而不是DNA本身,”Gupta说。“你可以认为cGAS通过与组蛋白的结合而被锁定,除非它被某种钥匙释放,否则无法履行识别DNA的职责。
根据他的同事们的发现,古普塔联系了他们,使用他们以前在这些研究中开发和使用的检测方法来测试一个新的假设。Gupta的实验室很想知道他的实验室正在研究的一种蛋白质MRE11,已知可以识别DNA的破碎片段,是否也可能是从其组蛋白监狱中释放cGAS的关键。事实上,研究人员发现MRE11在识别和结合破碎DNA的过程中,同时从组蛋白中释放cGAS。
“这很吸引人,因为MRE11以检测和修复DNA损伤而闻名,但我发现的证据表明MRE11起着不同的作用,即激活先天免疫系统,”Min-Guk Cho博士说,他是Gupta实验室的博士后研究员,也是该论文的共同第一作者。
炎症与细胞死亡之间的联系
研究人员还发现,当MRE11和cGAS相互作用时,它们会引发一种称为坏死性凋亡的特殊形式的细胞死亡。与其他形式的细胞死亡相反,坏死性凋亡导致细胞以触发免疫激活的方式死亡,使身体更容易发起全员参与的工作。
“将Mre11和cGAS与坏死性凋亡激活联系起来是抑制肿瘤形成的一种非常有效的方法,”Gupta说。“当MRE11和cGAS被受损的癌前细胞激活时,它们会合作激活一种增强免疫力的细胞死亡形式,帮助我们的身体在细胞发展成癌症之前将其消除。
未来的临床治疗与合作
北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的Gupta及其同事正在积极招募患者参加北卡罗来纳大学的一项临床试验,以研究放射和免疫疗法的结合作为治疗某些类型乳腺癌的手段。
有了这些新信息,研究人员将了解该途径是否或多或少对这些疗法有反应,或者特定类型的疗法是否可能更有效地参与该途径并改善临床结果。
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