大脑之谜已解开:导致早期痴呆症的令人惊讶的蛋白质

大脑之谜已解开:导致早期痴呆症的令人惊讶的蛋白质

研究人员已经为一种早发性痴呆建立了第一个潜在的治疗靶点。

大多数神经退行性疾病,包括痴呆症,都涉及蛋白质聚集成称为淀粉样蛋白的细丝。在大多数这些疾病中,研究人员已经确定了聚集的蛋白质,使他们能够靶向这些蛋白质进行诊断测试和治疗。

但是,在大约10%的额颞叶痴呆病例中,科学家们尚未确定流氓蛋白。现在,科学家们已经确定了这些情况下TAF15蛋白的聚集结构。

 

额颞叶痴呆症的本质

额颞叶痴呆是由大脑额叶和颞叶退化引起的,额叶和颞叶控制情绪、个性和行为,以及言语和对单词的理解。它往往比阿尔茨海默病更年轻,通常在 45 至 65 岁的人群中被诊断出来,尽管它也可能影响年轻人或老年人。

在今天发表在《自然》杂志上的一篇论文中,由英国剑桥医学研究委员会(MRC)分子生物学实验室的科学家领导的研究已经确定了一种蛋白质的聚集结构,可以为诊断测试和治疗的未来发展提供靶点。

分子理解的突破

在MRC分子生物学实验室领导这项研究的Benjamin Ryskeldi-Falcon博士说:“这一发现改变了我们对额颞叶痴呆分子基础的理解。这是已知在神经退行性疾病中聚集的一小群蛋白质中新成员的罕见发现。

“现在我们已经确定了关键蛋白质及其结构,我们可以开始针对这种类型的额颞叶痴呆的诊断和治疗,类似于已经在管道中靶向淀粉样蛋白 – β和tau蛋白聚集体的策略,这些蛋白是阿尔茨海默病的特征。

先进的技术发现新的见解
科学家们使用尖端的冷冻电子显微镜(cryo-EM)在原子分辨率下研究了四名患有这种额颞叶痴呆的人大脑中的蛋白质聚集体。捐赠的大脑由伦敦大学学院皇后广场神经病学研究所的Tammaryn Lashley和印第安纳大学医学院的Bernardino Ghetti鉴定。

在这种类型的痴呆中,科学家们长期以来一直认为一种叫做FUS的蛋白质聚集在一起,基于与其他神经退行性疾病的相似性。

使用冷冻电镜,MRC分子生物学实验室的研究人员能够确定每个大脑的蛋白质聚集体具有相同的原子结构。令人惊讶的是,这种蛋白质不是FUS,而是另一种叫做TAF15的蛋白质。

同样来自MRC分子生物学实验室的Stephan Tetter博士是该论文的第一作者,他说:“这是一个意想不到的结果,因为在这项研究之前,TAF15在神经退行性疾病中不会形成淀粉样蛋白丝,并且不存在蛋白质的结构。冷冻电镜正在更广泛地改变我们对痴呆和神经退行性疾病分子病理学的理解,为我们提供了超出以前技术能力的见解。

Ryskeldi-Falcon博士补充说:“进行冷冻电镜的技术挑战意味着我们只能观察四个人的大脑。然而,现在我们知道了关键蛋白质及其结构,我们有可能开发工具来筛选数百个患者样本中的这些异常蛋白质聚集体,以测试它们的广泛程度。

额颞叶痴呆和运动神经元疾病
一些患有额颞叶痴呆的人还患有运动神经元疾病,这是一种个体逐渐失去对肌肉的控制的疾病。在这项研究中,捐献大脑的两个人都有这两种疾病的迹象。对于这些个体,研究人员在与运动神经元疾病相关的大脑区域中发现了TAF15的相同聚集结构。

Ryskeldi-Falcon博士说:“在两个患有额颞叶痴呆和运动神经元疾病迹象的个体中存在相同的TAF15聚集体,这增加了TAF15可能导致这两种疾病的可能性。我们现在正在研究在没有额颞叶痴呆的情况下,患有运动神经元疾病的人是否存在异常聚集的TAF15。

这项研究由医学研究委员会、英国阿尔茨海默氏症研究中心、美国国立卫生研究院、阿尔茨海默氏症协会、额颞叶变性协会、瑞士国家科学基金会和 Leverhulme Trust 资助。

医学研究委员会分子和细胞医学委员会负责人Charlotte Durkin博士说:

“MRC分子生物学实验室数十年的世界领先研究带来了冷冻电子显微镜的突破,为Richard Henderson博士赢得了2017年的诺贝尔奖。这项最新的研究确定了与一种额颞叶痴呆相关的蛋白质,继续MRC LMB通过冷冻电镜阐明痴呆相关蛋白质结构的成功,其中包括关键痴呆蛋白tau的第一个结构。了解这种罕见的早发性痴呆中这些细丝的身份和基本结构对于开发早期诊断测试和药物以对抗其形成至关重要。

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